fbpx

Onkoterapia a jelita

Ludzkie jelita zasiedla niezliczona liczba mikroorganizmów (głównie bakterii) tworzących kompleksowy ekosystem zwany „mikrobiotą jelitową”. Wspomniane drobnoustroje bytujące w jelitach odzwierciedlają znaczny stopień koewolucji, rozwijając się we wzajemnie korzystnej równowadze z gospodarzem (w ramach tzw. eubiozy). Jelito zapewnia przebywającym tam drobnoustrojom schronienie, jak i ciepłe oraz bogate w składniki odżywcze mikrośrodowisko. Równolegle, mikrobiota jelitowa pomaga ludziom w trawieniu złożonych węglowodanów do cukrów prostych i krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, a także dostarcza im niezastąpionych substancji odżywczych i witamin. Wraz z układem immunologicznym pełni też rolę ochronną, broniąc gospodarza przed kolonizacją i inwazją patogennych mikroorganizmów [1].

Stan równowagi ilościowo-jakościowej, w obrębie mikrobioty, stanowi podstawę prawidłowego funkcjonowania całego organizmu. Jest on unikalny dla danej osoby, a jego kompozycja może ulegać dynamicznym przemianom na przestrzeni życia [2]. W przypadku, gdy równowaga ta z różnych przyczyn zostaje zakłócona obserwuje się wówczas stan zwany dysbiozą, który niekontrolowany może nieść ze sobą bolesne dla zdrowia skutki. Wspomniane zaburzenia mogą być spowodowane różnymi czynnikami, a charakter zmian powstających z ich udziałem może być wieloraki. Najczęściej dochodzi tylko do przejściowej modyfikacji jego profilu po zaistnieniu jakiegoś bodźca. Czasami zmiana może mieć charakter długotrwały. W zmianach składu mikrobiomu może przykładowo dojść do uogólnionego, zaburzenia ilościowego składu (np. nieselektywnego obniżenia lub zwiększenia się liczby bakterii) mikroflory jelitowej, przesunięcia równowagi w stronę  jednej  grupy czy wybiórczej eliminacji innej lub też konkretnych szczepów bakterii. Na zmienność kompozycji mikrobiomu wpływać mogą różnorodne czynniki [3, 4]. Jednymi z nich są procesy nowotworowe. Jednakże, bardzo  trudno  uchwycić  sam  moment  zmiany i jednoznacznie  stwierdzić  czy  zmiana  mikrobiomu  jest  przyczyną  czy  skutkiem  procesu nowotworzenia, a może też konsekwencją wdrożonej terapii. W onkologii bowiem, dysbioza ujawnia się często jako odpowiedź na zmianę stylu życia i diety, jak również jako konsekwencja zastosowanego leczenia, łączącego niejednokrotnie agresywną antybiotyko-, chemio- i radioterapię. W zależności od lokalizacji, stopnia zaawansowania procesu kancerogenezy oraz przyjętej strategii  leczenia  przeciwnowotworowego,  w  przypadku  jego  potwierdzenia, poszczególne składniki mikrobiomu mogą też wywierać różny wpływ na zastosowany schemat leczenia onkologicznego [5-7].

Bakterie jelitowe mogą oddziaływać na farmakokinetykę leków (chemioterapeutyków), modulować ich aktywność przeciwnowotworową oraz toksyczność, na drodze bezpośrednich i pośrednich oddziaływań (kaskad sygnalizacji chemicznej). Z drugiej strony, cytostatyki wpływają na reorganizację mikroflory jelitowej, głównie poprzez odpowiedź immunologiczną. Mechanizmy tego typu zależności udokumentowano m.in. dla gemcytabiny, cyklofosfamidu, irynotekanu, cisplatyny, 5-fluorouracylu czy inhibitorów kinazy tyrozynowej, czyli powszechnie stosowanych cytostatyków w licznych terapiach przeciwnowotworowych. Odpowiednia modulacja mikroflory, na przykład za pomocą antybiotyków, pre- i probiotyków, bakterioterapii fekalnej (przeszczep flory bakteryjnej jelita), może w znaczy sposób, jak sugerują ostatnie badania, poprawić skuteczność oraz złagodzić działania niepożądane licznych leków cytostatycznych (szczególnie w obrębie przewodu pokarmowego), na które uskarża się nawet 90% pacjentów leczonych onkologicznie [2, 8-10]. Jednym z najlepiej poznanych i najbardziej wyniszczających działań niepożądanych związanych z chemio- i radioterapią w obrębie jelit jest zapalenie błony śluzowej (ang. Gastrointestinal Mucositis, GIM). Pomimo poprawy leczenia raka i opieki paliatywnej, zapalenie błony śluzowej jelit, pozostaje istotnym wyzwaniem klinicznym – zarówno z punktu widzenia pacjenta, jak i perspektywy klinicysty. W zaawansowanym stadium, prowadzi ono do utraty integralności błony śluzowej, a tym samym do dysfunkcji bariery jelitowej. Profilaktyka, wczesna diagnostyka i właściwe leczenie objawów wspomnianego schorzenia ma zasadnicze znaczenie m.in. dla zwiększenia przeżywalności chorych na raka czy poprawy jakości ich życia. Zapalenie błony śluzowej jelit wywołane chemioterapią (ang. Chemotherapy-induced mucositis, CIM) wiąże się bowiem z takimi objawami jak: częste nudności, wymioty, biegunki, ból brzucha i/lub utrata masy ciała, które w skrajnych przypadkach mogą wykluczyć pacjenta z dalszego schematu leczenia. Pierwsze symptomy, czas trwania oraz ich objaw kliniczny zależą od wieku, płci oraz pochodzenia etnicznego pacjenta, jak również chorób współistniejących czy rodzaju i progresji leczonego nowotworu.

W ogólnym ujęciu, cytostatyki działają spowalniając lub zatrzymując proces podziału komórek rakowych. Jednakże, leki te nie są specyficzne wyłącznie dla komórek nowotworowych i w konsekwencji działają również poza nimi. Związane z tym działania niepożądane, jak przytoczone powyżej zapalenie błony śluzowej jelit, są zazwyczaj specyficzne dla mechanizmu działania cytotostatyków [10]. Nasz układ pokarmowy, jak wiemy, stanowi sieć współdziałających ze sobą narządów, który warunkuje pobieranie, trawienie i wchłanianie dostarczonych z pokarmem składników odżywczych. Właściwy proces trawienia białek, tłuszczów i węglowodanów ma miejsce jednak w kosmkach jelitowych, czyli wypustkach wyścielających błonę śluzową jelita cienkiego. Z uwagi na duży potencjał proliferacyjny tych komórek są one bardzo podatne na uszkodzenia DNA i śmierć, szczególnie w wyniku działania silnych cytostatyków, takich jak 5-fluorouracyl (np. w przypadku leczenia zaawansowanego raka jelita grubego). Zniszczenie kosmków jelitowych podczas zapalenia błony śluzowej jelit (indukowanego 5-fluorouracylem) zmniejsza powierzchnię wchłaniania jelita cienkiego, przyczyniając się m.in. do zespołu złego wchłaniania [10, 11]. Wiąże się to także z zaburzeniem równowagi mikroflory jelit (dyzbiozą) i utrzymującym się zaostrzonym stanem zapalnym. Potwierdzeniem tego są, w szczególności, przedkliniczne badania Hamouda z 2017 roku, w którym to wykazano m.in.:

– zanik bakterii komensalnych, tj. Bifidobacterium i Lactobacillus, kosztem szczepów patogennych, tj. Escherichia, Clostridium i Enterococcus spp.,

– wyraźne zmiany w strukturze bariery jelitowej, już po pierwszej dootrzewnowej dawce 5-fluorouracylu [12].

Oprócz wielu prozapalnych i apoptycznych szlaków aktywowanych przez cytostatyki, istotną rolę w patogenezie zapalenia błony śluzowej odgrywa także niesprzyjająca flora jelitowa pojawiająca się w toku leczenia (Escherichia, Clostridium i wiele innych). Selektywne i precyzyjne celowanie w mikroflorę jelitową może złagodzić liczne dolegliwości żołądkowo-jelitowe [2, 9]. Stąd też, zdaniem wielu naukowców, modulacja prozdrowotnej (komensalnej) flory, na drodze suplementacji pre- i probiotycznej czy transpalntacji mikroflory jelit, w najbliższej przyszłości może stać się integralną częścią leczenia raka. Przemawiają za tym liczne prace w stosunkowo nowej, ale dynamicznie rozwijającej się gałęzi nauki zwanej „farmakomikrobiomiką”, badającej wpływ mikrobioty na aktywność leków i ich metabolizm oraz toksyczność (działania niepożądane) [8]. W tym kontekście, w ostatnich latach, dużo mówi się i pisze o probiotykach, prebiotykach i synbiotykach. Z ich udziałem, udało się zmniejszyć czas trwania oraz nasilenie biegunek u chorych leczonych irynotekanem poprzez hamowanie β-glukuronidazy wytwarzanej przez Escherichia coli [13]. Suplementacja probiotyczna z zastosowaniem szczepów Lactobacillus rhamnosus (Lcr35), zaprezentowana na modelu zwierzęcym z rakiem jelita grubego i odbytnicy [14], wykazała wysokie walory profilaktyczne w zapobieganiu (indukowanego przez chemioterapię FOLFOX[1]) zapaleniu błony śluzowej jelit. Przywrócenie mikrobioty jelitowej w kierunku profilu referencyjnego (Firmicutes i Bacteroidetes) może z powodzeniem, jak pokazały badania, zniwelować część nieprzyjemnych dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego – zmniejszając nasilenie polekowej biegunki czy dyskomfort w jamie brzusznej. Korzystny wpływ rekonstrukcji mikrobioty jelitowej na chemioterapię, m.in. w oparciu o szczepy Lactobacillus rhamnosus GG, wykazano w licznych modelach nieklinicznych, jak i coraz bardziej popularnych – badaniach klinicznych [15, 16].

Udział mikrobiomu, pod kątem wzmacniania odpowiedzi przeciwnowotworowej bądź łagodzenia jej negatywnych skutków, stanowi nowy i ekscytujący obszar badawczy, który może w przyszłości mieć szerokie implikacje w profilaktyce i leczeniu raka. Postęp, jaki obserwuje się w ostatnim okresie w poznaniu tych zależności na poziomie komórkowym i molekularnym, wytycza nowe kierunki terapeutyczne. Wprowadzenie mikrobioty do obecnego schematu leczenia raka jelita grubego wydaje się być obiecującym rozwiązaniem, szczególnie w aspekcie poprawy skuteczności onkoterapii oraz związanej z nią toksyczności (i/lub śmiertelności). Jednak z uwagi na fakt, iż większość obecnie realizowanych badań przeprowadzanych jest na myszach i/lub szczurach, konieczne są dalsze badania potwierdzające wstępne, jakże cenne już obserwacje [8]. Najlepiej w formie dużych, wieloośrodkowych badań prospektywnych. Pomimo, iż na finalne rezultaty tychże badań przyjdzie nam jeszcze czekać, to co dziś wiemy pozwala nam patrzeć w przyszłość z nadzieją.


[1] FOLFOX – zestaw leków stosowany w terapii zaawansowanego raka jelita grubego, na który składa się 5-flurouracyl, leukoworyna oraz oksaliplatyna

Piśmiennictwo:

  1. L. Zitvogel, L. Galluzzi, S. Viaud, M. Vetizou, R. Daillere, M. Merad, G. Kroemer, Cancer and the gut microbiota: An unexpected link, Science Translational Medicine 7(271) (2015). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3010473.
  2. S. Gori, A. Inno, L. Belluomini, P. Bocus, Z. Bisoffi, A. Russo, G. Arcaro, Gut microbiota and cancer: How gut microbiota modulates activity, efficacy and toxicity of antitumoral therapy, Critical Reviews in Oncology Hematology 143 (2019) 139-147. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2019.09.003.
  3. B. Skrzydło-Radomańska, J. Wronecki, Czy mikrobiotę jelitową można skutecznie modyfikować?, Gastroenterologia Kliniczna 10(4) (2018) 123-134.
  4. C.A. Lozupone, J.I. Stombaugh, J.I. Gordon, J.K. Jansson, R. Knight, Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota, Nature 489(7415) (2012) 220-230. https://doi.org/10.1038/nature11550.
  5. S.M. Ervin, S.V. Ramanan, A.P. Bhatt, Relationship Between the Gut Microbiome and Systemic Chemotherapy, Digestive Diseases and Sciences 65(3) (2020) 874-884. https://doi.org/10.1007/s10620-020-06119-3.
  6. C.L. Murphy, P.W. O’Toole, F. Shanahan, The Gut Microbiota in Causation, Detection, and Treatment of Cancer, American Journal of Gastroenterology 114(7) (2019) 1036-1042. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000000075.
  7. S.J. Rotz, C.E. Dandoy, The microbiome in pediatric oncology, Cancer 126(16) (2020) 3629-3637. https://doi.org/10.1002/cncr.33030.
  8. A. Saeed, F. Eshrat, S. Umar, The Duplex Interaction of Microbiome with Chemoradiation and Immunotherapy: Potential Implications for Colorectal Cancer, Current Colorectal Cancer Reports 15(3) (2019) 98-104. https://doi.org/10.1007/s11888-019-00435-1.
  9. J.L. Alexander, I.D. Wilson, J. Teare, J.R. Marchesi, J.K. Nicholson, J.M. Kinross, Gut microbiota modulation of chemotherapy efficacy and toxicity, Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 14(6) (2017) 356-365. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2017.20.
  10. A.T. Sougiannis, B.N. VanderVeen, J.M. Davis, D. Fan, E.A. Murphy, Understanding chemotherapy-induced intestinal mucositis and strategies to improve gut resilience, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 320(5) (2021) G712-G719. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00380.2020.
  11. D.M. Keefe, Intestinal mucositis: mechanisms and management, Current Opinion in Oncology 19(4) (2007) 323-327. https://doi.org/10.1097/CCO.0b013e3281214412.
  12. N. Hamouda, T. Sano, Y. Oikawa, T. Ozaki, M. Shimakawa, K. Matsumoto, K. Amagase, K. Higuchi, S. Kato, Apoptosis, Dysbiosis and Expression of Inflammatory Cytokines are Sequential Events in the Development of 5-Fluorouracil-Induced Intestinal Mucositis in Mice, Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 121(3) (2017) 159-168. https://doi.org/10.1111/bcpt.12793.
  13. B.D. Wallace, H.W. Wang, K.T. Lane, J.E. Scott, J. Orans, J.S. Koo, M. Venkatesh, C. Jobin, L.A. Yeh, S. Mani, M.R. Redinbo, Alleviating Cancer Drug Toxicity by Inhibiting a Bacterial Enzyme, Science 330(6005) (2010) 831-835. https://doi.org/10.1126/science.1191175.
  14. C.W. Chang, C.Y. Liu, H.C. Lee, Y.H. Huang, L.H. Li, J.S.C. Chiau, T.E. Wang, C.H. Chu, S.C. Shih, T.H. Tsai, Y.J. Chen, Lactobacillus casei Variety rhamnosus Probiotic Preventively Attenuates 5-Fluorouracil/Oxaliplatin-Induced Intestinal Injury in a Syngeneic Colorectal Cancer Model, Frontiers in Microbiology 9 (2018) 15. https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.00983.
  15. E. Montassier, T. Gastinne, P. Vangay, G.A. Al-Ghalith, S.B. des Varannes, S. Massart, P. Moreau, G. Potel, M.F. de La Cochetiere, E. Batard, D. Knights, Chemotherapy-driven dysbiosis in the intestinal microbiome, Alimentary Pharmacology & Therapeutics 42(5) (2015) 515-528. https://doi.org/10.1111/apt.13302.
  16. S. Vivarelli, R. Salemi, S. Candido, L. Falzone, M. Santagati, S. Stefani, F. Torino, G.L. Banna, G. Tonini, M. Libra, Gut Microbiota and Cancer: From Pathogenesis to Therapy, Cancers 11(1) (2019) 26. https://doi.org/10.3390/cancers11010038.
YouTube