fbpx

Stosowanie leków przeciwdepresyjnych a praca układu pokarmowego

Leki przeciwdepresyjne działają jako inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i/lub noradrenaliny, co powoduje zwiększenie stężeń synaptycznych tych neuroprzekaźników. Dokładne molekularne mechanizmy terapeutycznego działania antydepresantów nadal nie są w pełni poznane, a co szczególnie ważne, nie do końca wiadomo jaki mechanizm biologiczny odpowiada za zmienną skuteczność leków przeciwdepresyjnych u różnych osób. Najczęstszą przyczyną zaburzeń o charakterze depresyjnym jest niedobór serotoniny i noradrenaliny w ośrodkowym układzie nerwowym. Antydepresanty wyrównują niekorzystne stężenie tych substancji, co w szybkim czasie (po ok. 2 tygodniach) powoduje wyraźną poprawę nastroju.

Serotonina pełni wiele funkcji w organizmie człowieka

Pod względem chemicznym serotonina to 5-hydroksytryptamina, tkankowy hormon należący do grupy amin biogennych. Pod względem funkcjonalnym serotonina – to przede wszystkim neuroprzekaźnik, ale pełni także szereg innych funkcji w organizmie człowieka: wpływa na nastrój i emocje w takim stopniu, że jest nazywana hormonem szczęścia, aktywuje odruchy neuronowe i odgrywa istotną rolę w wydzielaniu jelitowym, czuciu i perystaltyce jelit. Zaobserwowano, że stężenie serotoniny wzrasta podczas nudności i wymiotów oraz bólu i dyskomfortu w przewodzie pokarmowym – w dużym uproszczeniu: serotonina „pomaga” oczyścić organizm z niestrawionego pożywienia lub toksyn [1].

Ponad 95% serotoniny znajduje się w komórkach enterochromafinowych (należących do komórek rozsianego układu wewnątrzwydzielniczego) przewodu pokarmowego, głównie żołądka i jelit. Tylko około 5% serotoniny pochodzi z neuronów/splotów nerwowych. Serotonina jest uwalniana z tych komórek w odpowiedzi na acetylocholinę, stymulację nerwu współczulnego, podwyższone ciśnienie wewnątrz światła jelit i zmiany pH soku jelitowego. Wewnętrzne i zewnętrzne neurony czuciowe są aktywowane przez różne receptory serotoniny zlokalizowane na aksonach neuronów czuciowych. Wewnętrzne neurony czuciowe leżą w ścianie przewodu pokarmowego, a ich aktywacja powoduje odruchy perystaltyki i wydzielania. Neurony zewnętrzne leżące poza ścianą przewodu pokarmowego umożliwiają komunikację między mózgiem a przewodem pokarmowym poprzez unerwienie przywspółczulne i współczulne [1].

Serotonina a funkcjonowanie układu pokarmowego

Dokładna rola serotoniny w fizjologicznym działaniu przewodu pokarmowego nie jest w pełni poznana, jednak wiedza na temat wpływu serotoniny na czynności motoryczne układu pokarmowego pozwala na postawienie hipotezy o związku niedoboru lub nadmiaru serotoniny z nieprawidłowym funkcjonowaniem jelit. Niektóre choroby układu pokarmowego, takie jak nieswoiste zapalenia jelit i zespół jelita drażliwego, trudno jednoznacznie zakwalifikować do chorób gastroenterologicznych ze względu na ich złożoną etiopatogenezę. Do czynników wywołujących te choroby należą: predyspozycje genetyczne, środowiskowe, stany zapalne, przewlekły stres i depresja, dlatego rozważa się, czy schorzeń tych nie zaliczyć do chorób układu nerwowego.

Choroby czynnościowe przewodu pokarmowego to coraz częstszy problem kliniczny

Są to zaburzenia, w których dochodzi do upośledzenia czynności danego narządu bez zmian morfologicznych w jego obrębie. Wśród czynnościowych zaburzeń jelit najpowszechniej występującą chorobą jest zespół jelita drażliwego. W krajach wysoko rozwiniętych odsetek osób z tą chorobą sięga 20%, w populacji polskiej jest nieco niższy i wynosi około 13%. Kobiety chorują 1,5-2 razy częściej niż mężczyźni, zespół jelita drażliwego rozwija się przeważnie w trzeciej dekadzie życia i wyróżnia się trzy postacie kliniczne tego zespołu: postać zaparciową, biegunkową i mieszaną [2].

W obowiązującej Międzynarodowej Statystycznej Klasyfikacji Chorób i Problemów Zdrowotnych (ICD-10) zespół jelita drażliwego wymieniany jest zarówno w dziale – „Choroby układu trawiennego” jak i w dziale – „Zaburzenia psychiczne i zaburzenia zachowania” jako zaburzenia wegetatywne pod postacią somatyczną.

Z klinicznego punktu widzenia taki podział nie ma znaczenia merytorycznego, ponieważ oś mózgowo-trzewna stanowi całość czynnościową. Serotonina wywiera wyraźny wpływa na motorykę jelit u ludzi, chociaż wyniki wczesnych badań sugerowały, że stymuluje motorykę jedynie jelita cienkiego oraz hamuje skurcze żołądka i okrężnicy. Udział serotoniny w zaburzeniach motoryki obserwowanej w zespole jelita drażliwego pozostaje niejasny, chociaż dane wskazują na możliwy związek między endogennymi stężeniami serotoniny, a ruchliwością esicy okrężnicy zarejestrowaną zarówno u osób z zespołem jelita drażliwego, jak i u osób zdrowych [3].

Nadprodukcja serotoniny jest charakterystyczna dla nieswoistych chorób zapalnych jelit, choroby trzewnej, zakażeń żołądkowo-jelitowych, a także zapalenia wyrostka robaczkowego. Natomiast niedobór serotoniny, pochodzącej z komórek endokrynnych przewodu pokarmowego, występuje w postaci zaparciowej zespołu jelita drażliwego. Podobnie, deficyt serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym jest jednym z czynników wywołujących depresję, która może współistnieć z czynnościowymi chorobami jelit.

Nieswoiste zapalenie jelit a antydepresanty

Zgodnie z wytycznymi klinicznymi, pacjenci z nieswoistym zapaleniem jelit, w razie potrzeby, z powodu objawów lęku i depresji powinni być leczeni lekami przeciwdepresyjnymi. Poza poprawą nastroju chorego, przeciwzapalne właściwości antydepresantów mogą bezpośrednio wpływać na reakcję/odpowiedź zapalną organizmu. Wyniki badań sugerują dwukierunkowy związek między aktywnością nieswoistego zapalenia jelit a zaburzeniami psychicznymi, czyli „oś mózg – jelita”, w której złagodzenie objawów depresji i lęku poprzez stosowanie leków przeciwdepresyjnych może potencjalnie wpływać na zdrowie jelit. Stosowanie leków przeciwdepresyjnych jest korzystne w przebiegu choroby u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna, szczególnie u pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwdepresyjnych przed wystąpieniem nieswoistych zapaleń jelit [4].

Stosowanie selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny wywiera potencjalnie korzystne działanie w przypadku czynnościowych chorób przewodu pokarmowego, chociaż brakuje na to formalnych dowodów. Nowatorskie podejście farmakologiczne obejmuje stosowanie w terapii leków antagonistów receptorów serotoninowych 5-HT3 i 5-HT4. Te grupy leków łagodzą więcej niż jeden objaw nadwrażliwości jelita grubego, co potwierdzono w badaniach klinicznych. Wyniki tych badań są bardzo obiecujące, na ich podstawie opracowywane są nowe terapie do leczenia i kontroli zespołu jelita drażliwego [5].

Nadzieja w psychogastroenterologii

Badanie przyczyn rozregulowania osi „jelita – mózg” zostało uznane przez naukowców za kluczowe dla zrozumienia patofizjologii przewlekłych chorób przewodu pokarmowego i przyczyniło się do powstania nowej dyscypliny jaką jest psychogastroenterologia. Wraz z psychoterapią proponuje się leki przeciwdepresyjne (podtyp ośrodkowych neuromodulatorów) jako metodę leczenia zaburzeń jelitowo-mózgowych. Leki te mogą być korzystne zarówno dla zdrowia psychicznego, jak i żołądkowo-jelitowego. Stwierdzono, że leki przeciwdepresyjne są skuteczne w leczeniu współistniejących z czynnościowymi chorobami jelit lęków i depresji, bólu i zaburzeń snu. Chociaż skuteczność leków przeciwdepresyjnych jest dobrze znana w zaburzeniach interakcji jelita-mózg dopiero teraz pojawiają się dowody ich skuteczności w leczeniu przypadków nieswoistego zapalenia jelit [6].

Antydepresanty i ich właściwości antybakteryjne

Leki przeciwdepresyjne wykazują działanie przeciwdrobnoustrojowe, oczywiście w leczeniu depresji nie wykorzystuje się antybiotycznych właściwości antydepresantów. Bakteriobójcze działanie antydepresantów polega na tworzeniu rodników i innych związków hamujących syntezę ściany komórkowej bakterii. Ze względu na swoje działanie przeciwdrobnoustrojowe niektóre antydepresanty (np. iproniazyd – środek przeciwgruźliczy, po raz pierwszy zastosowany w leczeniu depresji w latach pięćdziesiątych XX wieku ze względu na jego euforyczny wpływ na pacjentów z gruźlicą) mogą łagodzić przebieg chorób zakaźnych i infekcji dróg oddechowych. Inna grupa leków przeciwdepresyjnych, antydepresanty trójpierścieniowe zapobiegają rozwojowi patogenów jelitowych takich jak: Escherichia coli, Yersinia enterocolitica i Giardia lamblia. Ponadto antydepresanty trójpierścieniowe wykazują aktywność antyplazmidową. Plazmidy bakteryjne to elementy pozachromosomalne, które przenoszą geny nadające oporność na jeden lub więcej antybiotyków. Antydepresanty trójpierścieniowe wykazywały także aktywność in vitro przeciwko Plasmodium falciparum i Leishmania spp. Leki z grupy selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny, takie jak sertralina, fluoksetyna i paroksetyna, są jednoczesnie inhibitorami syntezy ścian komórkowych bakterii Gram-dodatnich, takich jak Enterococcus i Staphylococcus. Ponadto leki tej grupy wykazują działanie przeciwgrzybicze przeciwko Aspergillus spp., Candida parapsilosis i Candida albicans [7, 8].

Wpływ antydepresantów na skład mikrobiomu jelitowego

Działanie przeciwdrobnoustrojowe antydepresantów z różnych klas chemicznych nie ogranicza się do patogenów, ale obejmuje także komensalne bakterie tworzące mikroflorę jelitową człowieka. Długotrwałe stosowanie leków przeciwdepresyjnych o działaniu przeciwbakteryjnym może powodować zmiany w mikrobiomie, prowadząc do szkodliwej dla zdrowia dysbiozy jakościowej i ilościowej. Działanie przeciwdrobnoustrojowe antydepresantów na mikroflorę jelitową można uznać za efekt uboczny, ale prawdopodobnie także za mechanizm działania przeciwdepresyjnego [7]. Mikrobiomy poszczególnych osób różnią się, niekiedy nawet znacznie, między sobą, co może tłumaczyć różnice skuteczności leków przeciwdepresyjnych u różnych osób. Bakterie wchodzące w skład mikrobiomu mogą wytwarzać związki neuroaktywne, w tym neuroprzekaźniki, które będą wpływać na fizjologię i zachowanie człowieka. Ponadto mikrobiom może wpływać na produkcję serotoniny przez komórki enterochromafinowe w jelitach. Ten szereg zjawisk wspiera hipotezę, że leki przeciwdepresyjne, w jakiejś części, działają także poprzez regulację składu mikrobiomu [9].

Ważnym aspektem badania skutków działania leków przeciwdepresyjnych jest poznanie związku pomiędzy dysbiozą mikroflory jelitowej wywołaną tymi lekami, a dysfunkcją metaboliczną. Jak dotąd, nie ma wielu przeprowadzonych na ludziach i udokumentowanych wyników obserwacji dotyczących zmian mikrobiomu jelitowego po leczeniu przeciwdepresyjnym. Długotrwałe stosowanie u dzieci leku antydepresyjnego rysperydonu, powodowało stopniowe zmniejszenie liczby Bacteroidetes w stosunku do Firmicutes, co wiąże się z przyrostem masy ciała. Flowers i współpracownicy [10] wykazali, że u dorosłych pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową stosujących atypowe leków przeciwdepresyjnych znacząco zwiększyła liczebność bakterii rodziny Lachnospiraceae i zmniejszyła bakterii rodzaju Akkermansia. Wiadomo, że należące do wcześniej wspomnianego rodzaju bakterie mają właściwości przeciwzapalne i ich obecność może chronić przed skutkami dysfunkcji bariery jelitowej oraz rozwojem masy tłuszczowej [8].

Interakcje w ramach osi mózg-jelita

Oś mózg-jelita to dwukierunkowy system komunikacji między ośrodkowym układem nerwowym, a jelitowym układem nerwowym, łączący ośrodki emocjonalne i poznawcze mózgu z obwodowymi funkcjami jelit. Postępy w badaniach nad mikroflorą jelitową sprawiły, że coraz więcej wiadomo na temat wpływu mikrobiomu na działanie osi mózg-jelita. Relacje między mikrobiomem a osią mózg-jelita również są dwukierunkowe: sygnały z mikroflory jelitowej są przekazywane do mózgu i z mózgu do mikroflory jelitowej za pośrednictwem połączeń nerwowych, endokrynologicznych, i odpornościowych. W praktyce klinicznej dowody na interakcje mikrobiota-oś mózg-jelita pochodzą z powiązania dysbiozy z zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego oraz czynnościowymi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi. W szczególności zespół jelita drażliwego może być uważany za przykład zakłócenia tych złożonych relacji. Wiele z tych efektów wydaje się być specyficznych dla danego szczepu bakterii, co sugeruje potencjalną rolę niektórych szczepów probiotycznych jako nowej strategii terapeutycznej w zaburzeniach neurologicznych. Ponadto wpływ ośrodkowego układu nerwowego na skład mikrobioty jest prawdopodobnie spowodowany zaburzeniem normalnego środowiska światła/błony śluzowej jelit, które również można przywrócić przez zastosowanie probiotyków i prawdopodobnie poprzez dietę [11, 12].

Organizm człowieka i jego mikrobiom jelitowy wytwarzają wiele substancji neurochemicznych, których mózg używa do regulacji podstawowych procesów fizjologicznych, a także procesów umysłowych, takich jak uczenie się, pamięć i nastrój. Długotrwałe stosowanie leków nie tylko antydepresyjnych może wpływać na skład mikrobiomu jelitowego, a tym samym zakłócać działanie osi mózg-jelita i powodować zmiany czynnościowe ważnych układów i narządów ciała.

Opracowano na podstawie

  1. Jonnakuty, Catherine, and Claudia Gragnoli. „What do we know about serotonin?.” Journal of cellular physiology 217.2 (2008): 301-306.
  2. Stępień, Agnieszka, et al. „Rola tryptofanu i serotoniny w patogenezie i leczeniu zespołu jelita nadwrażliwego.” Folia Medica Lodziensia 41.2 (2014): 139-154.
  3. Camilleri M. Serotonin in the gastrointestinal tract. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2009;16(1):53-59.
  4. Kristensen, Marie Skov, et al. „The influence of antidepressants on the disease course among patients with Crohn’s disease and ulcerative colitis—A Danish Nationwide register–based cohort study.” Inflammatory bowel diseases 25.5 (2019): 886-893.
  5. Camilleri, Michael. „Serotonergic modulation of visceral sensation: lower gut.” Gut 51.suppl 1 (2002).
  6. Mikocka-Walus, Antonina, Alexander C. Ford, and Douglas A. Drossman. „Antidepressants in inflammatory bowel disease.” Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology (2020): 1-9.
  7. Macedo, Danielle, et al. „Antidepressants, antimicrobials or both? Gut microbiota dysbiosis in depression and possible implications of the antimicrobial effects of antidepressant drugs for antidepressant effectiveness.” Journal of affective disorders 208 (2017): 22-32.
  8. Chait, Yasmina Ait, et al. „Unravelling the antimicrobial action of antidepressants on gut commensal microbes.” Scientific reports 10.1 (2020): 1-11.
  9. Lukić, Iva, et al. „Antidepressants affect gut microbiota and Ruminococcus flavefaciens is able to abolish their effects on depressive-like behavior.” Translational psychiatry 9.1 (2019): 1-16.
  10. Flowers, S. A., Evans, S. J., Ward, K. M., McInnis, M. G. & Ellingrod, V. L. Interaction between atypical antipsychotics and the gut microbiome in a bipolar disease cohort. Pharmacother. J. Hum. Pharmacol. Drug Ther.37, 261–267 (2017).
  11. Carabotti M, Scirocco A, Maselli MA, Severi C. The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. Ann Gastroenterol. 2015;28(2):203-209.
  12. Scriven, M.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F.; Wall, M. Neuropsychiatric Disorders: Influence of Gut Microbe to Brain Signalling. Diseases 2018, 6, 78.
YouTube